Existem várias abordagens terapêuticas para o tratamento de Sanfilippo. Embora a causa da doença esteja identificada (uma alteração num único gene impede o corpo de produzir uma enzima necessária na limpeza celular), o tratamento da doença apresenta a investigadores e clínicos bastantes desafios, pela dificuldade de atravessar a da barreira hemato-encefálica. Dado o sistema nervoso central ser o mais afectado pela doença, a administração de um tratamento eficaz é desafiado pela incapacidade da maioria das drogas de atravessar esta barreira que protege o cérebro da entrada de toxinas, microorganismos, etc que circulam através do sangue.

Algumas abordagens terapêuticas para tratar a doença estão explicadas em seguida.

 

Terapia Génica

A terapia génica consiste, genericamente, em estudar uma forma de substituir o gene afectado, por um gene são, o que permitirá ao organismo a produção da enzima que está em falta.

Um gene pode ser entregue nas células utilizando um "veículo" ou vector. Os vectores utilizados em terapia génica são vírus que são alterados por forma a serem tornados seguros. Embora a tecnologia seja recente e acarrete alguns riscos, tem sido usada com algum sucesso e um produto de terapia genética foi aprovado no mercado pela primeira vez em 2013. Para abordar o desafio de atravessar a barreira hemato-encefálica, o produto é administrado directamente no cérebro ou no fluido cerebrospinal, ou é utilizado um vector que é capaz de atravessar esta barreira.

A terapia génica tem sido usada em muitas patologias, tais como hemofilia, doença de Parkinson, cancro.

No caso de Sanfilippo estão em curso ensaios clínicos para o subtipo A. Ensaio clínico a inciar para o tipo B. Estudos pré-clínicos em curso para o subtipo C.

Ensaio clínico fase I/II finalizado para o tipo A, promotor Lysogene (www.lysogene.com/). Pretendem avançar com a fase II/III com ensaio multicêntrico, com introdução de alterações relativamente ao tratamento inicial usado na 1ª fase. Lysogene tem em curso um estudo da história natural da doença para o tipo A. 


Abeona Therapeutics tem em curso ensaio clínico para o tipo A (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02716246?term=Abeona&rank=1) e anunciaram o início próximo da mesma tecnologia para o tipo B.

Vídeo explicativo da terapia génica:
https://www.youtube.com/watch?v=U3RygvuSrok

Terapia com células estaminais

As células estaminais são células que se podem diferenciar em diversas linhas celulares e têm a capacidade de se auto renovar e dividir indefinidamente. A sua introdução nos tecidos tem como objectivo restabelecer as funções biológicas deficientes. As células estaminais podem ser obtidas a partir do doente (não embrionárias) e corrigidas antes de serem re-implantadas (esta técnica combina terapia génica e terapia celular).

As células estaminais também podem ser obtidas a partir de uma outra pessoa que não tem a doença, mas nesse caso surgem os problemas de compatibilidade entre o dador e o receptor que devem ser tratados.

No caso da doença de Sanfilippo, células estaminais da medula óssea são corrigidas por forma a que possam produzir a enzima a em falta, sendo esta capaz de chegar ao cérebro. A enzima é então absorvida pelas células do cérebro afectadas e corrige a acumulação de sulfato de heparano. A terapia génica combinada com células estaminais está em fase de iniciar em breve um ensaio clínico:

http://www.manchester.ac.uk/aboutus/news/display/?id=10440

Terapia de Substituição enzimática

É um tratamento em que é administrada uma enzima nos doentes quando ela é deficiente ou ausente. A enzima de substituição é referida como uma enzima "recombinante", produzida por meio de engenharia genética. Normalmente a administração é feita por via endovenosa.

A terapia de substituição enzimática implica um tratamento ao longo da vida com infusões regulares e frequentes de enzima (por exemplo, quinzenalmente ou mensalmente ao longo da vida do doente). Esta terapia é já aplicada em algumas das doenças do lisossoma tais como MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI, doença de Gaucher tipo I, doença de Fabry e doença de Pompe.

No caso de Sanfilippo, a dificuldade de cruzar a da barreira hemato-encefálica, faz com que os estudos estejam a ser realizados mediante a administração da enzima via intracerebroventricular (usando um dispositivo implantado na zona da cabeça) ou utilizando uma enzima modificada que possa atravessar a barreira. 

Ensaio clínico em curso para o tipo B (https://clinicaltrials.gov/show/NCT02754076) , Promotor BioMarin (http://www.biomarin.com/products/clinical-trials/mps-iiib/).

Biomarin tem também em curso um estudo da história natural da doença para Sanfilippo B (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02493998?term=biomarin+sanfilippo&rank=1).

 

Ensaio clínico em curso para o tipo B (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02324049?term=synageva&rank=5), promotor Alexion: Este ensaio está suspenso, os participantes irão continuar a receber SBC-103, mas não está prevista a continuidade deste estudo, devido a decisão da companhia de reduzir o investimento no mesmo.

Terapia de redução de substrato

Esta abordagem tem como objectivo a redução do substrato acumulado no organismo (sulfato heparano), inibindo a sua produção. O objectivo é criar um melhor equilíbrio entre a produção de substrato e a degradação, ou seja produzir menos para armazenar menos.

Recentemente foi demonstrado que genisteína altamente concentrada (genistein aglycone), reduziu significativamente, em ratinhos MPS IIIB, a acumulação lisossomal de sulfato heparano, bem como a neuro-inflamação no cérebro, resultando em melhorias ao nível do comportamento. Os resultados são ao nível do atrasoda progressão da patologia.

A genisteína é uma isoflavona, uma substância natural encontrada em certas plantas, tal como a soja. A genisteína é um produto que está amplamente disponível como um suplemento de dieta e é utilizado numa vasta gama terapêutica, do cancro à menopausa. Os suplementos de genisteína disponíveis têm uma concentração baixa para demonstrar eficácia, dada a pequena quantidade que atravessa a barreira hemato-encefálica, daí ser utilizada uma versão concentrada em dose alta.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23845234

A terapia de redução de substrato com ‘genistein aglycone’ está neste momento em fase de ensaio clínico para os subtipos A, B e C, em Manchester no Reino Unido.

http://www.human-development.manchester.ac.uk/genomicmedicine/research/biochemical/news/GENISiS2013.pdf

Vídeo: http://www.raredr.com/videos/genestein-and-sanfilippo-syndrome-review-evidence

Chaperones

Os doentes com mutações genéticas que resultem em alguma actividade enzimática residual (geralmente são mutações do tipo ‘missense’), podem beneficiar de uma terapia por chaperones, que no fundo são moléculas – administradas por via oral - que se ligam à enzima lisossomal (que não funciona por se encontrar ‘defeituosa’) e conseguem restabelecer a sua actividade, permitindo assim a degradação do substrato acumulado (neste caso o sulfato heparano).

A identificação de chaperones é feita através de pesquisa computacional em bibliotecas com milhares de compostos.

 

 

Tratamentos paliativos

Os tratamentos paliativos consistem genericamente em formas de assistência médica que pretendem aliviar os sintomas da doença e melhorar a qualidade de vida das pessoas afectadas com doenças graves e podem estender-se por um longo período de tempo.

Embora os cuidados paliativos sejam particularmente importantes na fase mais tardia da doença, uma série de terapias, tal como a da fala ou terapias ocupacionais, podem ser adoptadas após o diagnóstico.

É estabelecido por avaliação médica, um plano de cuidados de apoio, prestado à criança e à família por forma a melhorar a qualidade de vida.

As terapias ou abordagens que poderão ser usadas para melhor gerir os sintomas da doença de Sanfilippo incluem:

  • terapia da fala
  • terapia ocupacional
  • fisioterapia
  • psicologia
  • natação
  • dieta (a redução de produtos lácteos e glúten pode ser benéfico para ajudar a reduzir a produção de secreções -nariz/garganta- bem como controlar as diarreias)
  • medicação anti-convulsiva (caso ocorram convulsões, em fase mais tardia)
  • controle de ouvidos, nariz e garganta
  • controle de problemas de coração

 

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